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科学网[转载] Aβ二聚体是暮年痴呆的真正毒卵白

时间:2010-12-5 17:23:32  作者:澳门银河平台登录入口   来源:澳门银河官方网登录入口  查看:  评论:0
内容摘要:
nbsp;http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/8/20198912582436251676.shtm: β-淀粉样蛋白在阿尔兹海默症中的新功能慕尼黑工业大学
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: β-淀粉样蛋白在阿尔兹海默症中的新功能

慕尼黑工业大学Arthur Konnerth研究团队取得一项新进展。他们的最新研究发现β-淀粉样蛋白依赖性神经元过度激活的恶性循环在阿尔兹海默症中的功能。2019年8月9日,国际知名学术期刊《科学》发表了这一成果。

研究人员使用Aβ-淀粉样变性的小鼠模型发现过度活跃通过抑制谷氨酸重新摄取来起始。过度活跃发生在具有预先存在的基线活跃的神经元中,而非活跃的神经元通常对Aβ介导的过度活跃具有抗性。含有Aβ的AD脑提取物和纯化的Aβ二聚体能够维持这种恶性循环。研究结果揭示了Aβ依赖性神经元功能障碍的细胞机制,其可能在斑块形成以前就起作用。

研究人员表示,β-淀粉样蛋白(Aβ)依赖性神经元过度活跃被认为是导致阿尔茨海默症(AD)早期阶段的回路功能障碍。尽管支持这一假设的实验证据仍在持续增加,但潜在的病理机制尚未得到很好的理解。

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《科学》重磅:AD两大谜团终被破解!科学家确定aβ二聚体是阿尔茨海默病的真正毒蛋白,它能在超早期就破坏脑功能 | 科学大发现

奇点网  2019-08-10 00:36:19

一说到阿尔茨海默病(AD)奇点糕就想叹气,也不是科学家不努力,怎么老也搞不清楚它到底咋回事儿呢?


不说别的,就这个β淀粉样蛋白吧,人人都知道它是AD的关键病理特征,可是对它做了那么多研究,还是有两个最关键的问题像大山一样拦在前面:


一、β淀粉样蛋白有各种形式,可溶的不可溶的,低聚的高聚的,到底哪种是毒害神经元的主力军?


二、这些蛋白是炸楼了还是放火了,到底是怎么让神经元不正常工作的呢?


这两个问题,奇点糕今天要一口气都答了~根据《科学》杂志发布的一项最新研究成果,德国慕尼黑工业大学科学家发现,β淀粉样蛋白的二聚体是最主要的毒性蛋白形式,它们可以抑制神经元的谷氨酸再摄取,导致神经元过度活化[1]。


值得注意的是,这种导致神经元功能障碍的病理表现,出现得比神经纤维缠结、神经营养不良、脑萎缩等病理特征更早。联系到临床上谷氨酸受体拮抗剂美金刚的使用,针对谷氨酸能神经元或许是AD治疗值得关注的方向。


看来要搞AD还是得放宽视野,多管齐下呀!

[图源 | science.org]

说起AD的新药,那真是患者和药企共同的血泪史。研究了β淀粉样蛋白那么多年,以它为靶点的新药却一个接一个败下阵来。


说得不客气一些,至今为止试图减少或中和β淀粉样蛋白的药物,没有一个能够真的延缓AD的疾病进展,这让科学家不由得开始思考,β淀粉样蛋白在AD中真正的角色定位。由此也就产生了开头的两个问题:谁在作怪,以及怎么使坏。


先从神经元功能障碍开始说起吧。AD的发病机制复杂,近年来科学家们关注到了一个新的很有意思的现象——在AD患者的大脑内,有部分神经元会异常活跃这对整个儿精细的认知神经回路显然是很有害的,也是AD患者常常出现癫痫发作的原因

[图源 | pixabay]

当科学家利用功能性磁共振成像(fMRI)来检测前驱性AD患者的大脑时,发现这样的神经元过度活动主要出现在海马和新皮质中,而这两个脑区也是β淀粉样蛋白大量积累的地方


看起来这个神经元超兴奋的现象很可疑啊!


已经有科学家在小鼠中研究过超兴奋的分子机制,幕后黑手指向了可溶性β淀粉样蛋白。而今天这项研究又进一步挑明了它的真实姓名——β淀粉样蛋白的二聚体


看,给小鼠注射了人工合成的二聚体之后,大脑海马体迎来了一波剧烈活动,这部分神经元明显谷氨酸含量超标



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